Slapは癌原性Srcファミリーキナーゼシグナル伝達を抑制し、大腸上皮恒常性を維持する
Slap restricts oncogenic Src-family kinase signaling to maintain colonic epithelial homeostasis
Srcファミリーキナーゼ(SFK)は、大腸上皮細胞(CEC)の増殖を調節するが、その活性を抑制するメカニズムは不明瞭であった。本研究では、受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達の負の調節因子であるSrc様アダプタータンパク質(SLAP)が、大腸におけるSFK活性の重要な抑制因子であることを特定した。構成的かつ誘導性のエピセリン特異的Slap欠損は、CECの増殖を増加させ、腫瘍形成を加速させた。Slap欠損は、SFK依存性の正常および腫瘍由来の大腸オルガノイドの拡大も増強した。メカニズム的には、受容体型チロシンキナーゼEPHB2がSFKの重要な上流活性化因子であり、SLAPによって直接調節される標的であることを特定した。Slap欠損はEphB2タンパク質の量とチロシンリン酸化を増加させ、活性SRCとの結合を強化した。EPHB2の薬理学的阻害はSRC活性化を抑制し、Slap欠損によって誘発される過剰増殖表現型を逆転させた。これらの発見は、大腸癌化におけるSFK活性化を駆動する非遺伝的メカニズムを明らかにし、SLAPを大腸上皮における癌原性EPHB2–SFKシグナル伝達を抑制する腫瘍抑制因子として確立する。
- SLAP(Src様アダプタータンパク質)が大腸上皮におけるSFK活性の重要な抑制因子であることを同定し、その欠損が大腸上皮細胞の増殖亢進と腫瘍形成の加速を招くことを示した
- 受容体型チロシンキナーゼEPHB2がSFKの主要な上流活性化因子であり、SLAPが直接調節する標的であることを特定。Slap欠損はEphB2タンパク質量とチロシンリン酸化を増加させ活性SRCとの結合を強化した
- EPHB2の薬理学的阻害がSRC活性化を抑制し、Slap欠損による過剰増殖表現型を逆転させた。これは大腸癌化を駆動するSFK活性化に対する創薬介入の可能性を示す
- SLAPを大腸上皮の癌原性EPHB2–SFKシグナル伝達を抑制する腫瘍抑制因子として位置づけ、大腸癌化における非遺伝的メカニズムを明らかにした
基礎研究段階の発見であり直接の企業・製品動向ではないが、大腸癌の非遺伝的メカニズムとしてSLAPによるEPHB2–SFKシグナル抑制を同定し、EPHB2の薬理学的阻害が過剰増殖を逆転させた点は創薬標的の妥当性を示す。EPHB2/SRC阻害剤を手掛ける腫瘍領域の製薬・バイオ企業にとって標的探索の根拠になり得るため、今後の導出・前臨床データを追う価値がある。