出生後の網膜における網膜波、アポトーシス、血管新生の発達同期

出生後のマウス網膜の発達は、網膜波と呼ばれる自発的な神経活動、血管網の成長、プログラム細胞死の協調的な相互作用を伴う多面的なプロセスである。本研究では、大規模広視野カルシウムイメージング、高密度マルチ電極アレイ記録、単一細胞RNAシーケンシング、免疫組織化学を用いて、網膜発達中の緊密に整列した遠心性拡大パターンを特徴づける。このパターンは、網膜波のステージIIの開始、血管発達、Heme oxygenase-1 (Hmox1)を発現するミクログリア、アポトーシス細胞マーカー、および本研究で同定された新規の自家蛍光クラスター複合体(ACC)に共通する。アポトーシス細胞は機能的なパンネキシン-1(PANX-1)ヘミチャネルをアップレギュレートすることが知られており、これらのチャネルは近傍のミクログリアに「食べろ」信号として作用するプリン様分子を放出する。薬物プロベネシドによるPANX-1ヘミチャネル阻害は、自発的な網膜波の頻度と強度を著しく低下させ、網膜波がこれらのアポトーシス細胞によって引き起こされることを示唆している。これらの観察結果は、血管新生されていない網膜領域における過活動性アポトーシス網膜神経節細胞(RGCs)がホットスポットで自発的な波を最初に引き起こすことを示唆している。これらのアポトーシス細胞はPANX-1ヘミチャネルを介してプリン様分子を放出し、波の生成につながる。この過活動性は局所的な低酸素状態を引き起こし、これが高い細胞外ATP濃度と相まって血管新生を促進する。血管が特定のホットスポットに到達すると、ATP放出がHmox1陽性ミクログリアを活性化し、死滅するRGCを貪食して自家蛍光クラスターを形成する。本研究は、哺乳類網膜における初期の神経活動、プログラム細胞死、血管新生を因果的に結びつける統一的なメカニズムを提示する。