CO2依存的なコネキシン43ヘミチャネルの開口
CO 2 -dependent opening of connexin 43 hemichannels
Cx43は、一部のベータコネキシンにCO2感受性を付与するカルバモイレーションモチーフを持つことが、アルファおよびベータコネキシン、Cx43とCx26の配列および構造比較により明らかになった。蛍光色素ローディングアッセイ、全細胞パッチクランプ記録、およびGRAB ATPを介したATP放出のリアルタイム測定を用いて、Cx43ヘミチャネルが20〜70 mmHgの範囲で高度にCO2感受性のある様式で開くことが実証された。変異解析により、ヘミチャネルおよびギャップ結合チャネルのゲーティングに対するCO2の効果を媒介することが知られているCx26の等価残基が、Cx43ヘミチャネルゲーティングも媒介することが確認された。これらのデータは、Cx43がPCO2の安静時の生理学的レベルで部分的に開いていることを予測する。急性マウス海馬スライスにおいて、Cx43選択的模倣ペプチドGap26によってブロックされたCO2依存的なシナプス伝達の増強が実証された。本データは、Cx43ヘミチャネルが安静時に少なくとも部分的に開いていることを示唆するin vivo研究と、Cx43ヘミチャネルが閉じていることを示すHCO3-/CO2バッファリングがない状態で行われたin vitro研究との間の文献における不一致を解消する。
- コネキシン43(Cx43)ヘミチャネルが生理学的範囲のCO2濃度(20〜70 mmHg)で開口することが実証された
- 急性マウス海馬スライスにおいて、Cx43選択的模倣ペプチドGap26でブロック可能なCO2依存的なシナプス伝達の増強が確認された
本論文は、Cx43ヘミチャネルが生理的CO2濃度域で開口するというメカニズムを実験的に解明し、従来のin vitroとin vivo研究間の矛盾を解決した点で重要。ギャップジャンクション/ヘミチャネルを標的とする創薬(例: Gap26のような模倣ペプチドや低分子)の可能性を広げ、特に虚血・炎症・神経変性疾患などCO2変動を伴う病態への治療応用に投資意義がある。基礎生物学のブレークスルーであり、アカデミック発の創薬シーズとして注視すべき領域。