低酸素症によって引き起こされるヒト皮質介在ニューロンの移動障害をアドレノメデュリンが回復
Adrenomedullin restores the human cortical interneurons migration defects induced by hypoxia
極早産(妊娠28週未満)は脳損傷を引き起こし、小児期発症神経精神疾患の主な原因となっているが、有効な治療法は存在しない。低酸素イベントは炎症と共に最も重要な環境要因である。妊娠後期には、神経堤から皮質への皮質介在ニューロンの移動が起こるが、極早産後にこのプロセスが障害される可能性がある。本研究では、ヒト人工多能性幹細胞(hiPSCs)由来のヒト前脳アセンブロイド(hFA)およびex vivoで発生中のヒト脳組織を用いた多日共焦点ライブイメージングにより、低酸素状態下の介在ニューロンの移動が著しく減少することを発見した。トランスクリプトミクス解析により、アドレノメデュリン(ADM)が最も発現量の変動が大きい遺伝子であることが特定された。先行研究でADMが他の損傷に対して保護的な役割を持つことが示唆されていることから、本研究では、低酸素培地に外因性ADMを添加することで、介在ニューロンの移動障害が回復することが示された。ADMによる保護メカニズムの一つは、cAMP/PKA経路の活性化と、それに続くpCREB依存的なGABA受容体サブセットの発現回復であり、これは移動を促進することが知られている。本研究は、低酸素症によるヒト皮質介在ニューロンの移動障害に関する初の直接的証拠を提供し、ADMを治療開発の標的として特定した。
- 低酸素状態下のヒト介在ニューロン移動障害を初めて直接的に証明
- トランスクリプトミクス解析によりADMを治療標的として特定
- 外因性ADM添加による介在ニューロン移動障害の回復を確認
ヒトiPS細胞由来のアセンブロイドとex vivo胎児脳組織を用いた低酸素下での介在ニューロン移動障害の直接観察と、アドレノメデュリン(ADM)による回復可能性を示した点は、極早産に起因する神経発達障害に対する全く新しい治療アプローチの創出につながる。ADMは既に他の適応で臨床研究が進んでいるペプチドであり、既存薬のリパーパスやADM経路を標的とした創薬の可能性を開く。再生医療・創薬ベンチャーへの投資判断に資する基礎的知見であり、トランスクリプトミクスとオルガノイド技術を組み合わせた創薬スクリーニングの有効性を示す好事例でもある。