MMV病原体ボックスのスクリーニングにより、成熟トキソプラズマ原虫のブラジゾイトにおけるミトコンドリアbc1複合体が薬剤標的であることが明らかに
Screening the MMV Pathogen Box reveals the mitochondrial bc 1 -complex as a drug target in mature Toxoplasma gondii bradyzoites
トキソプラズマ原虫は世界人口の25-30%に感染し、日和見感染患者に生命を脅かす疾患を引き起こす可能性がある。慢性感染形態であるブラジゾイトは、脳や筋肉組織内の嚢子内に潜伏し、感染伝播と疾患の寛解に関与する。現在利用可能な治療法は限られており、速やかに増殖するタキゾイトにしか効果がなく、トキソプラズマ原虫の慢性期を根絶できない。この治療失敗の原因は不明のままである。本研究では、最近開発されたヒト筋管細胞ベースの培養モデルを用いて、MMV病原体ボックス由来の化合物を、薬剤耐性を持つin vitroブラジゾイトに対してスクリーニングし、タキゾイトとブラジゾイトの両方に同時に活性を示す複数の化合物を見出した。安定同位体分解能メタボリックプロファイリングにより、タキゾイトとブラジゾイトにおけるミトコンドリアbc1複合体がブラジゾイト殺傷性化合物の標的であることが特定され、両形態への代謝影響が定義された。本研究データは、成熟ブラジゾイトがミトコンドリアATP産生に依存していることを示唆している。
- ヒト筋管細胞ベースの培養モデルを用い、MMV病原体ボックス由来化合物を薬剤耐性in vitroブラジゾイトに対してスクリーニングし、タキゾイトとブラジゾイトの両方に活性を示す複数化合物を発見した
- 安定同位体分解能メタボリックプロファイリングにより、トキソプラズマ原虫のタキゾイト・ブラジゾイト両形態でミトコンドリアbc1複合体がブラジゾイト殺傷性化合物の標的であると特定した
- 成熟ブラジゾイトがミトコンドリアATP産生に依存していることを示唆するデータが得られ、慢性期を根絶できない既存治療の失敗原因解明と新規標的創薬につながる可能性を示した
トキソプラズマ原虫の慢性期(ブラジゾイト)を標的にできる化合物候補と、その作用機序(ミトコンドリアbc1複合体阻害)が同定された点は、既存治療が無効な慢性感染症という未充足領域に対する新モダリティ創薬の芽として注目される。MMV病原体ボックスという既存化合物ライブラリの再スクリーニングとヒト筋管細胞ベースのin vitroモデルという創薬基盤が組み合わされているため、ヒット化合物の最適化・前臨床段階へ進む企業や創薬プラットフォーム企業にとって投資テーマになり得る。ただし現時点ではin vitroの基礎研究段階で、開発企業や導出契約などの具体的な事業進展は示されておらず、実用化までの距離は長い。