ノッチシグナル伝達と細胞周期再突入の相乗的阻害が、損傷のないマウス網膜におけるミュラー細胞の再プログラムを駆動する
Synergistic inhibition of Notch signaling and forced cell cycle re-entry drive Müller glia reprogramming in uninjured mouse retina
哺乳類では、ミュラー細胞(MG)の増殖能力が限られているため、網膜神経細胞の喪失は不可逆的である。本研究では、損傷のないマウス網膜において、Rbpj(ノッチシグナルの主要転写因子)の条件付き削除は、MGの神経細胞への限定的な変換を誘導したが、増殖は伴わなかった。しかし、Ccnd1の過剰発現とCdkn1bの抑制によるMGの強制的な増殖とRbpjの削除を組み合わせたところ、MGの脱分化と神経細胞マーカーOtx2のエクトピック発現が著しく促進された。ノッチシグナル阻害とMG細胞周期再活性化の組み合わせは、MG由来の双極細胞様および無双細胞様細胞の数を増加させただけでなく、ON-コーン、OFF-コーン、およびロッドバイポーラーサブタイプへのさらなる分化を促進した。シングルニューロンRNAおよびATACシーケンスデータは、ノッチ阻害がMG由来の前駆細胞様細胞の形成を促進する一方、MG増殖が神経発生遺伝子のクロマチンアクセス可能性を増加させることを明らかにした。ほとんどのMG由来細胞は長期生存したが、成熟は不完全であった。
- 損傷のないマウス網膜で、ノッチシグナル主要転写因子Rbpjの条件付き削除はミュラー細胞の限定的な神経細胞変換を誘導したが増殖は伴わなかった。
- Ccnd1過剰発現とCdkn1b抑制による強制増殖とRbpj削除の組み合わせが、ミュラー細胞の脱分化とOtx2のエクトピック発現を著しく促進した。
- 同組み合わせはMG由来の双極細胞様・無双細胞様細胞を増やし、ON-コーン、OFF-コーン、ロッドバイポーラーサブタイプへの分化も促進した。
- シングルニューロンRNAおよびATACシーケンス解析で、ノッチ阻害が前駆細胞様細胞の形成を促し、MG増殖が神経発生遺伝子のクロマチンアクセス可能性を高めることが示された。
- 大半のMG由来細胞は長期生存したが、成熟は不完全だった。
マウス網膜のミュラー細胞を、ノッチシグナル阻害(Rbpj欠失)と細胞周期再活性化(Ccnd1過剰発現・Cdkn1b抑制)の併用で神経細胞へ再プログラムした基礎研究。ただし長期生存したものの成熟は不完全で、ヒト応用や事業化には距離がある。投資家としては、網膜変性症・失明治療領域での再生医療/遺伝子治療の新規モダリティ候補として、その後の成熟化(機能回復データ)やヒト細胞での再現性、特許・創業への展開を継続的にウォッチしたい段階だと捉える。