C3–C3aR軸は肺胞マクロファージにおける後天性免疫を調節する
The C3–C3aR axis modulates trained immunity in alveolar macrophages
補体タンパク質C3は、肺などの粘膜部位における免疫応答に不可欠である。後天性免疫(先天性免疫細胞が先行曝露後に二次応答を強化すること)はよく研究されているが、補体システムの後天性免疫における役割は不明確であった。本研究では、後天性免疫におけるC3の役割を調査し、ヒトにおいて鼻腔内トレーニング刺激への曝露後、肺胞マクロファージ(AM)のC3およびC3aR1の発現が増加することを発見した。in vivoでは、後天性免疫を獲得した野生型マウスは、2回目の刺激時に有意に増加した炎症性サイトカインとC3aレベルを示した。ex vivoでは、後天性免疫を獲得したC3欠損AMは、野生型AMと比較して、ケモカインおよびサイトカイン産出の低下、ならびに食作用および活性酸素種産生の障害を示した。生きた完全なマウス肺胞のリアルタイム共焦点顕微鏡検査により、AMはC3aと比較して、肺胞への微量注入後に急速にC3を内部化することが明らかになった。対応して、鈍化したサイトカイン産出は、外因性C3によって回復されたが、C3aでは回復されなかった。薬理学的および遺伝的C3aRノックアウトの両方でC3aRを阻害すると、この回復が妨げられ、C3aRエンゲージメントの必要性が示された。メカニズム的には、後天性免疫を獲得したWT AMは、C3欠損AMと比較して増強された解糖活性を示した。これは外因性C3によってC3aR依存的に是正される欠陥であった。これらの発見は、C3がC3aRシグナル伝達を介してAMの後天性免疫を調節することを示し、後天性免疫におけるC3の新規な役割を強調する。
- ヒトにおいて、鼻腔内トレーニング刺激への曝露後、肺胞マクロファージ(AM)のC3およびC3aR1の発現が増加することが確認された。
- 後天性免疫を獲得したC3欠損AMは、野生型AMと比較してケモカイン・サイトカイン産出の低下、食作用および活性酸素種産生の障害を示した。
- 生きた完全なマウス肺胞のリアルタイム共焦点顕微鏡検査で、AMはC3aと比較して肺胞への微量注入後に急速にC3を内部化することが判明した。
- 外因性C3は鈍化したサイトカイン産出を回復させたがC3aでは回復せず、薬理学的および遺伝的C3aRノックアウトの両方でC3aR阻害により回復が妨げられ、C3aRエンゲージメントの必要性が示された。
- 後天性免疫獲得WT AMはC3欠損AMより増強された解糖活性を示し、これは外因性C3によってC3aR依存的に是正される欠陥であった。
補体系C3が肺胞マクロファージの後天性免疫を制御するという基礎免疫学の発見であり、直接の企業・資本イベントは含まれない。ただしC3/C3aRシグナルと解糖活性の連関は、呼吸器感染症やワクチン/粘膜免疫アジュバント、補体制御薬の標的探索に将来的に接続しうる領域で、C3aRを標的とする創薬パイプラインを持つ企業や粘膜ワクチン開発企業にとっては長期的なモダリティ示唆となる。現時点では投資判断に直結する材料ではなく、資金調達・提携・臨床段階の進展など具体的な事業イベントと結びついた時点で評価すべきと考える。