SARS-CoV-2をsACE2-Fcで食細胞へ誘導し、普遍的なデコイとして完全な予防的防御を獲得
Redirection of SARS-CoV-2 to phagocytes by intranasal sACE2-Fc as a universal decoy confers complete prophylactic protection
SARS-CoV-2などの呼吸器RNAウイルスの急速な進化は、現在のワクチンや抗体療法の成功を限定的にしている。可溶性アンジオテンシン変換酵素2(sACE2)に基づく工学的デコイ受容体は有望な代替案を提供するが、臨床的成功は限定的である。本研究では、ヒトIgG1 Fcに融合した最適化sACE2変異体(B5-D3)を代表として機能的・機構的解析を実施し、ウイルス中和を超えて、ウイルス-デコイ複合体を上皮感染から食細胞でのリソソーム分解へ誘導することを示した。B5-D3の鼻腔内予防的投与は、K18-hACE2マウスにおいて年齢に関わらずSARS-CoV-2感染に対して完全な防御をもたらした。Fcエフェクター機能の無効化は抗ウイルス防御を損ない、ウイルス-デコイ複合体のFc媒介性取り込みが重要であることを示唆している。トランスクリプトーム解析は、B5-D3が感染マウスの肺において早期の免疫活性化を誘導することを示唆した。生体内分布およびフローサイトメトリーは、気道食細胞への選択的ターゲティングを明らかにした。インビトロアッセイは、マクロファージによる生産的な感染なしでのウイルス-デコイ複合体のリソソーム分解を確認した。これらの発見は、食細胞クリアランスを介した明確な抗ウイルス機構を明らかにし、SARS-CoV-2および他の呼吸器ウイルスに対するデコイ治療法の改良されたレジメンを支持するものである。
- 最適化sACE2変異体(B5-D3)をヒトIgG1 Fcに融合したデコイ受容体が、SARS-CoV-2に対して鼻腔内予防投与で完全な防御効果を示した
- B5-D3がウイルス-デコイ複合体を食細胞に誘導しリソソーム分解する新規抗ウイルス機構を実証した
本稿ではSARS-CoV-2に対して、可溶性ACE2デコイ受容体をFc融合により食細胞に誘導する新規抗ウイルス機構を実証した点が重要。従来のデコイ受容体は中和能のみに依存していたが、B5-D3はウイルス-デコイ複合体をマクロファージ等の食細胞に取り込ませリソソーム分解させるという二段階の作用機序を持ち、鼻腔内投与で完全な防御を達成した。この「食細胞クリアランス」という新たな作用機序は、変異が続く呼吸器ウイルスに対しても耐性が効きにくい普遍的なデコイ戦略として価値が高い。ワクチン・抗体医薬が効かなくなった変異株にも有効なユニバーサルデコイである可能性があり、創薬プラットフォームとしての応用範囲(他の呼吸器RNAウイルスへの展開)も投資検討に値する。