自閉症スペクトラム障害における潜在的バイオマーカーと経路の特定のための統合システム生物学および機械学習フレームワーク
An integrated systems biology and machine learning framework for identifying potential biomarkers and pathways in autism spectrum disorder
本研究では、自閉症スペクトラム障害(ASD)に関連する候補遺伝子と制御因子を優先順位付けするため、多層システム生物学アプローチが用いられた。ASD患者の末梢血サンプルから得られた遺伝子発現データ(GEOデータベース、GSE18123)を使用し、Rソフトウェアで解析を行い、p値 0.5 の基準で差次的発現遺伝子(DEG)を特定した。これらのDEGを用いて、加重遺伝子共発現ネットワーク解析(WGCNA)とタンパク質間相互作用(PPI)ネットワークを構築した。これらのネットワーク解析の結果と特徴選択手法(LASSOおよびランダムフォレスト特徴量重要度)を統合し、ASDに関連する候補遺伝子を優先順位付けし、自閉症のバルプロ酸(VPA)誘発ラットモデルでqRT-PCRを用いて評価した。さらに、DEGに関連する制御因子を特定するために遺伝子制御ネットワーク(GRN)を構築した。結果として、TLR8とCASP4がASDに関連する候補遺伝子として優先順位付けされた。実験的検証では、自閉症モデルにおいて対照群と比較してTLR8とCASP4の発現が増加していることが示された。TLR8は海馬と末梢血の両方でアップレギュレーションされたが、CASP4は海馬でのみアップレギュレーションされた。さらに、GRN解析により、TLR8の潜在的制御因子としてmiR-891bおよびmiR-627-3p、CASP4に関連する制御因子としてmiR-26b-5pが特定された。これらの発見は、CASP4とTLR8が、関連する制御miRNAと共に、将来のASD研究における有望なバイオマーカーおよび潜在的な治療標的を表す可能性があり、ASDの根底にある病態生理学的メカニズムのより良い理解に貢献することを示唆している。
- 多層システム生物学アプローチと機械学習(LASSO・ランダムフォレスト)の統合により、ASD関連の候補バイオマーカーとしてTLR8とCASP4が優先順位付けされた
- 自閉症のバルプロ酸(VPA)誘発ラットモデルでのqRT-PCR実験的検証により、TLR8は海馬と末梢血の両方で、CASP4は海馬でのみ発現が増加することが確認された
- 遺伝子制御ネットワーク(GRN)解析により、TLR8の潜在的制御因子としてmiR-891bおよびmiR-627-3p、CASP4の制御因子としてmiR-26b-5pが特定された
本研究はASD(自閉症スペクトラム障害)の血液由来遺伝子発現データを用い、機械学習とネットワーク解析の統合によりTLR8とCASP4という新規バイオマーカー候補を特定した点が注目に値する。特にTLR8が海馬と末梢血の両方で発現上昇を示したことは、血液検査による非侵襲的なASD診断バイオマーカーの実用化につながる可能性があり、診断市場や治療標的開発への応用が期待される。神経精神疾患領域における創薬・診断分野の投資機会として関心を持てる。