オクラトキシンA曝露と肝細胞がんを結びつける候補標的と経路を優先する統合計算解析

オクラトキシンA(OTA)は食品由来のカビ毒であり、肝毒性や発がんプロセスに関与するが、OTA曝露と肝細胞がん(HCC)の分子的な関連は完全には解明されていない。本研究では、OTA曝露とHCCを関連付ける可能性のある候補標的と経路を優先するための統合計算ワークフローを使用した。OTA関連およびHCC関連の標的を公開データベースから収集し、それらを交差させ、機能的濃縮解析を行った。GSE36376の発見コホートデータセットからのトランスクリプトームデータを分析し、差次的発現遺伝子を特定した後、LASSOおよびSVM-RFEによる特徴選択、免疫細胞のデコンボリューション、分子ドッキング、分子動力学シミュレーションを実施した。合計214個の重複するOTA-HCC関連標的が特定され、シグナル伝達、アポトーシス、代謝、免疫調節に関連する経路で濃縮されていた。GSE36376では、p<0.01で443個の差次的発現遺伝子が特定され、重複解析により13個の共有標的遺伝子が得られた。5つの候補標的、CYP3A4、KIFC1、AKR1C3、CA2、およびTTRがさらに優先された。KIFC1とAKR1C3はHCCサンプルでアップレギュレーションされ、CYP3A4、CA2、およびTTRはダウンレギュレーションされた。これらの遺伝子は、発見コホート内で明確な識別能力を示し、AUC値は0.866から0.958の範囲であった。分子ドッキングは、-7.4から-10.8 kcal/molの範囲のドッキングエネルギーで、良好なOTA-標的相互作用を予測した。CYP3A4は最も低い予測ドッキングエネルギー(-10.8 kcal/mol)を示し、分子動力学シミュレーションでさらに評価され、タンパク質適合OTA RMSDは1.435 ± 0.097 nm、複合体Rgは2.308 ± 0.010 nm(20-100 nsの平衡化軌道中)であった。全体として、本研究は、OTA曝露とHCC間の潜在的な代謝、ゲノム不安定性関連、および免疫微小環境の関連を探求するための再現可能な仮説生成フレームワークを提供する。これらの候補標的と経路の生物学的関連性をさらに評価するには、独立したデータセットおよび実験モデルでの将来的な検証が重要となる。