ヒト上皮成長因子受容体(EGFR)の切断型を発現する同種がん細胞に耐性を持つ遺伝子改変マウスの開発
A Transgenic mouse tolerant to syngeneic cancer cells expressing truncated human epidermal growth factor receptor
ヒト上皮成長因子受容体(EGFR)は、非小細胞肺がん(NSCLC)、膠芽腫(GBM)、膵管がん(PDC)、去勢抵抗性前立腺がん(CRPC)など、多くのヒト悪性腫瘍の細胞表面に存在する。EGFRを標的とする免疫療法の最適化は、マウスがヒトEGFRに耐えられないという限界があった。この課題を克服するため、リガンド結合ドメインと細胞質ドメインを欠くヒトEGFR(hEGFRt)の切断型を、CMVエンハンサー、βアクチンプロモーター、βグロビンポリアデニレーションシグナルからなるCAG制御エレメントから発現するC57BL/6マウスが開発された。臨床的に利用可能な高親和性抗ヒトEGFR抗体であるセツキシマブは、hEGFRtに対しても親和性を維持する。CAG-hEGFRtトランスジーン内のhEGFRt cDNAはlox Pサイトで囲まれており、その切除によりhEGFRt指向性免疫療法と正常組織との相互作用を低減できる。CAG-hEGFRt(f/f)トランスジーンは、造血系のリンパ球および単球系細胞で豊富に発現し、非造血系の肝臓、肺、腎臓、脳でも低レベルの発現が認められる。Mx1-Cre媒介性のトランスジーン切除は、成体マウスの末梢単核球におけるhEGFRtを約5分の1に減少させる。CAG-hEGFRt(f/f)成体マウスは、hEGFRtを発現する同種NSCLC、GBM、前立腺がん、PDC株に対して耐性を示す。これらのマウスは、トランスジーン削除後もhEGFRt耐性を維持する。CAG-hEGFRt(f/f)マウスは、hEGFRを標的とする免疫療法の開発のための新たな重要なツールを提供する。
- リガンド結合ドメインと細胞質ドメインを欠くヒトEGFR(hEGFRt)切断型をCAG制御エレメントから発現するC57BL/6マウス(CAG-hEGFRtマウス)が開発された。
- 臨床利用可能な高親和性抗ヒトEGFR抗体セツキシマブはhEGFRtに対しても親和性を維持することが確認された。
- CAG-hEGFRtマウスはhEGFRtを発現する同種NSCLC、GBM、前立腺がん、PDC株に対して耐性を示すことが実証された。
本記事はヒトEGFRを標的とするがん免疫療法の開発を可能にする遺伝子改変マウスモデル(CAG-hEGFRtマウス)の開発に関する学術的成果である。EGFR標的免疫療法は非小細胞肺がんや膠芽腫などの主要な固形がんを対象とする大きな市場を持つが、従来は前臨床試験の障壁が大きかった。このモデルはEGFR標的療法の開発加速につながる可能性があり、抗体医薬や細胞療法を手掛ける企業のパイプライン価値向上に寄与し得る点で注目に値する。