N-グリカン分岐酵素MGAT1の変異は神経芽腫細胞の浸潤性、EGF刺激による増殖および接着を促進する
Mutations in the N-glycan branching enzyme MGAT1 promote invasiveness and EGF-stimulated proliferation and adhesion in neuroblastoma cells
N-アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼI(GnT-I、MGAT1)の活性低下が、ヒト神経芽腫(NB)細胞における異常な細胞特性および上皮成長因子受容体(EGFR)シグナル伝達にどのように影響するかを調査した。CRISPR/Cas9技術を用いてMGAT1に変異を導入した細胞株(TruncおよびΔ45)を作製した。その結果、MGAT1変異細胞株では、オリゴマンノース型N-グリカンが増加し、ハイブリッド型および複合型N-グリカンが減少した。GnT-I活性の低下は、S型細胞の割合を増加させ、N型細胞の割合を減少させた。細胞増殖は、低密度では遅くなったが、高密度および3次元スフェロイドでは増加した。MGAT1変異細胞株は、親株よりも浸潤性が高く、EGF刺激後のP-EGFR(Y1068)レベルが増加し、EGF刺激による細胞増殖と細胞接着が強化された。これらの結果は、GnT-I活性の低下がNB細胞を高密度で永続的に増殖させることを示している。
- CRISPR/Cas9でMGAT1(GnT-I)に変異を導入した神経芽腫細胞株(TruncおよびΔ45)を作製し、オリゴマンノース型N-グリカン増加・ハイブリッド/複合型N-グリカン減少を確認した。
- MGAT1変異細胞は親株より浸潤性が高く、EGF刺激後のP-EGFR(Y1068)レベル上昇とEGF刺激依存的な増殖・接着の亢進を示した。
- GnT-I活性低下によりS型細胞の割合が増加しN型細胞が減少、低密度では増殖が遅い一方で高密度および3次元スフェロイドでは増殖が増加した。
基礎研究段階の論文であり直接の投資対象は見当たらないが、MGAT1/GnT-I という糖鎖修飾酵素の活性低下が EGFR シグナル増強と浸潤性亢進を引き起こすという因果は、EGFR 阻害薬や糖鎖標的創薬の新たなバイオマーカー/標的候補になり得る。神経芽腫は小児固形腫瘍で治療選択肢が限られるため、糖鎖改変を介した腫瘍進展メカニズムが実証されれば、次世代モダリティを狙う製薬・バイオテック企業のパイプライン価値に波及しうる点を注視したい。