メトホルミンの癌細胞における代謝および増殖抑制効果を媒介するATP合成酵素サブユニットe (ATP5I) の役割
The role of ATP synthase subunit e (ATP5I) in mediating the metabolic and antiproliferative effects of metformin in cancer cells
F1F0-ATP合成酵素のサブユニットe(ATP5I)がメトホルミンの標的であることが特定された。ATP5IはF1F0-ATP合成酵素二量体の安定性を維持し、クリステ形態形成に重要である。ATP5Iのノックアウト(KO)は、ミトコンドリア形態変化、NAD+/NADH比低下、酸化的リン酸化(OXPHOS)阻害、解離剤による呼吸回復、解糖系の代償的増加といった、ビグアニド処理細胞と同様の表現型をもたらす。メトホルミンはF1F0-ATP合成酵素のオリゴマー化を阻害し、ATP5I不活性化でも観察される中間体の蓄積を引き起こす。ATP5I KO細胞はビグアニドの増殖抑制効果に抵抗性を示すが、ATP5Iの再導入はメトホルミンとフェンホルミンの効果を回復させる。ゲノムワイドCRISPRスクリーニングでは、メトホルミン処理細胞の遺伝子相互作用プロファイルがATP合成酵素阻害剤オリゴマイシンと類似し、複合体I阻害剤ロテノンとは類似しないことが示された。
- F1F0-ATP合成酵素のサブユニットe(ATP5I)がメトホルミンの分子標的であることが特定された
- ATP5Iノックアウト細胞がビグアニド処理と同様の表現型を示し、メトホルミンの増殖抑制効果に抵抗性を示すことが確認された
メトホルミン(糖尿病治療薬)の抗がん作用メカニズムとして、ATP合成酵素サブユニットATP5Iが新たな分子標的として特定された点は、創薬分野において重要な発見。既存薬の適応拡大(ドラッグリポジショニング)の可能性を示す基礎研究であり、糖尿病治療薬メトホルミンのがん領域への適応拡大に関心のある投資家にとって、今後の前臨床・臨床開発の進展を追うべきシグナルとなる。ただし現時点では学術的なメカニズム解明段階であり、直ちに投資判断に直結するものではない。