ベルバスコサイドはBCAT2を標的とすることで非小細胞肺癌(NSCLC)におけるアポトーシスとフェロトーシスを誘発する
Verbascoside triggers apoptosis and ferroptosis in NSCLC by targeting BCAT2
非小細胞肺癌(NSCLC)の治療における薬剤耐性や再発といった課題に対し、アポトーシスとフェロトーシスの誘導が有望な治療戦略となっている。本研究では、天然物であるベルバスコサイドがBCAT2を標的とすることでNSCLC細胞におけるアポトーシスとフェロトーシスを誘発するかを調査した。バイオインフォマティクス解析と分子ドッキングにより、ベルバスコサイドの標的としてBCAT2が特定され、その結合エネルギーは-7.8 kcal/molであった。BCAT2の発現抑制はNSCLC細胞の生存率を著しく阻害し、アポトーシスとフェロトーシス、ミトコンドリア障害を誘発した。一方、BCAT2の発現亢進は逆の効果を示した。ベルバスコサイド処理は濃度依存的にBCAT2の発現を抑制し、BCAT2抑制によるアポトーシス、フェロトーシス、ミトコンドリア障害の表現型を再現したが、BCAT2の発現亢進はこれらの効果を著しく逆転させた。動物モデルにおいても、ベルバスコサイド処理は腫瘍の成長を抑制し、BCAT2の発現低下を通じて腫瘍組織におけるアポトーシスとフェロトーシスを活性化した。結論として、ベルバスコサイドはBCAT2を直接標的として阻害することにより、ミトコンドリア機能不全を引き起こし、NSCLCにおけるアポトーシスとフェロトーシスを誘発することが示された。
- ベルバスコサイドがBCAT2を直接標的とし(結合エネルギー-7.8 kcal/mol)、非小細胞肺癌細胞においてアポトーシスとフェロトーシスを誘発することを発見
- 動物モデルにおいてベルバスコサイドが腫瘍成長を抑制し、腫瘍組織でのアポトーシスとフェロトーシスを活性化することを確認
本記事は天然物ベルバスコサイドが非小細胞肺癌(NSCLC)に対して新規メカニズム(BCAT2標的化によるアポトーシス・フェロトーシス誘導)で抗腫瘍効果を示す前臨床エビデンスを報告しており、創薬標的としてのBCAT2のバリデーションと天然物リード化合物の発見という点で価値がある。ただし現時点ではin vitroおよび動物モデル段階であり、臨床応用には長い時間と不確実性が伴う。製薬企業や創薬スタートアップにとっては、BCAT2阻害剤のパイプライン拡充や天然物由来抗がん剤の開発領域におけるポジショニングを検討する上で参考になる情報だが、即座の投資判断にはつながらない。