Alpha-N-acetylglucosaminidase (NAGLU)の不活性化が成体マウスの精巣上体単核食細胞(eMPs)と精巣上体上皮細胞の超微細構造に形態学的損傷を引き起こす
Alpha-N-acetylglucosaminidase (NAGLU) inactivation causes morphological damage to the ultrastructural appearance of epididymal mononuclear phagocytes (eMPs) and epithelial cells of the epididymis in adult mice
ヘパラン硫酸(HS)は細胞表面に存在する糖鎖であり、エンドサイトーシス後にリソソーム酵素であるα-N-acetylglucosaminidase(NAGLU)によって分解される。NAGLUの欠損はサンフィリッポ症候群B型(ムコ多糖症III型B)を引き起こし、Naglu-/-マウスでは不妊につながる可能性が示唆されている。精巣上体上皮細胞と免疫細胞はエンドサイトーシスを行うため、7ヶ月齢のマウスではこれらの細胞に過剰なリソソーム蓄積が起こると考えられる。電子顕微鏡分析により、野生型マウスの小さく密な球状リソソームとは対照的に、主細胞の細胞質に様々な形と大きさの巨大な淡色リソソームが大量に蓄積していることが明らかになった。これらのリソソームの存在は、小胞体、ゴルジ体、ミトコンドリア、核などのオルガネラの完全性に深刻な影響を与えた。さらに、上皮細胞にはCD68+およびMOMA+の精巣上体単核食細胞(eMPs)が散見され、細胞質は巨大なものを含む淡色リソソームに圧倒されていた。eMPsのリソソーム内容物の特徴として、ゼブラボディと呼ばれる、平行に整列した小さな平坦な膜状円盤の集合体が存在した。これらはミトコンドリアのクリステに似ており、ミトコンドリアマーカーに陽性反応を示したことから、変性した主細胞をeMPsが貪食している可能性が示唆された。これらのデータは、NAGLUの欠損により、上皮細胞とeMPsのリソソーム蓄積が構造的形態を劇的に変化させ、精子の保護と成熟に必要な適切な上皮環境を支持する上で重要な役割を果たせなくなることを示している。
- NAGLU欠損はムコ多糖症III型B(サンフィリッポ症候群B型)を引き起こし、Naglu-/-マウスでは不妊につながる可能性が示唆されている
- 7ヶ月齢のNaglu-/-マウスの精巣上体主細胞に、野生型の小さく密な球状リソソームとは異なる巨大な淡色リソソームが大量蓄積し、小胞体・ゴルジ体・ミトコンドリア・核の完全性に深刻な影響を与えた
- 精巣上体上皮細胞間にCD68+およびMOMA+の精巣上体単核食細胞(eMPs)が散見され、その細胞質は巨大な淡色リソソームに圧倒されていた
- eMPsのリソソーム内容物にゼブラボディ(平行に整列した膜状円盤の集合体)が存在し、ミトコンドリアマーカー陽性だったことから、変性した主細胞をeMPsが貪食している可能性が示唆された
- NAGLU欠損により上皮細胞とeMPsのリソソーム蓄積が構造形態を劇的に変化させ、精子の保護と成熟に必要な上皮環境を支持できなくなることが示された
ムコ多糖症III型B(サンフィリッポ症候群B型)の原因酵素NAGLUの欠損が、精巣上体の上皮細胞と組織マクロファージ(eMPs)に巨大なリソソーム蓄積とオルガネラ損傷を起こし、不妊につながる可能性を示した基礎研究。リソソーム蓄積症に対する酵素補充療法や遺伝子治療の開発企業にとって、生殖機能障害という未充足の適応・評価指標(バイオマーカー)を提示する点が注目される。ただし現段階はマウスでの形態学的知見に留まり、ヒトでの検証や治療介入のデータは未提示であり、短期的な投資判断材料としては限定的。今後の前臨床/臨床での再現性と開発パイプラインへの反映を待ちたい。