PAK4標的PROTACが膀胱がん細胞の増殖を阻害
PAK4-targeting PROTAC inhibits bladder cancer cell proliferation
p21活性化キナーゼ4(PAK4)は多くの癌で異常がみられ、癌遺伝子として機能する。PAK4の阻害またはノックアウトは、様々な癌において免疫療法との併用で腫瘍進行を抑制する治療効果を示している。本研究では、PAK4タンパク質が膀胱癌(BLCA)組織で高発現していることを確認した。PAK4ノックアウトBLCA細胞株を樹立し、RNAシーケンシングによりBLCAにおけるPAK4の制御メカニズムを調査した。RNAシーケンシングの結果、PAK4がBLCA細胞の細胞周期進行を促進し、アポトーシスを阻害することが明らかになった。PAK4ノックアウト細胞株(T-24 sg/PAK4および5637 sg/PAK4)とPROTAC薬PpD処理群を比較した結果、PAK4ノックアウトとPpD処理の両方がERK1/2/CDK4経路を阻害し、G1期からS期への細胞周期移行をブロックし、カスパーゼ-3を介したアポトーシス細胞死を誘導した。生体内動物実験でも、PAK4ノックアウト群とPpD処理群の両方でBLCA細胞の増殖が著しく抑制されることが確認された。これらの発見は、PpDがBLCAに対して強力な抗腫瘍活性を示し、他の癌への治療応用においても有望な可能性を秘めていることを示唆している。
- PAK4タンパク質が膀胱癌(BLCA)組織で高発現していることを確認し、PAK4ノックアウトBLCA細胞株を樹立した前臨床研究を実施
- PROTAC薬PpD処理とPAK4ノックアウトはいずれもERK1/2/CDK4経路を阻害し、G1期からS期への細胞周期移行をブロックしてカスパーゼ-3を介したアポトーシスを誘導
- in vivo動物実験でPAK4ノックアウト群とPpD処理群の両方がBLCA細胞の増殖を著しく抑制
PAK4を標的とする新規PROTAC薬PpDが、膀胱がん細胞株および動物モデルでERK1/2/CDK4経路阻害を介した増殖抑制とアポトーシス誘導を示した点は、次世代の標的タンパク質分解創薬モダリティの有効性を裏付ける前臨床データとして注目される。PROTACは低分子阻害薬では難しかった標的の分解を可能にするため、既存治療に抵抗性のがん領域でのパイプライン価値が高く、今後は臨床段階への移行の有無と、PAK4阻害が免疫療法併用で相乗効果を発揮するかが投資判断の焦点になる。