乾癬とメタボリックシンドロームの共有された遺伝的基盤と空間的細胞アトラス

• 英国コホート(症例17,416人、対照375,455人)のBCC GWAS要約統計量とOneK1Kリソースの12免疫細胞タイプのsc-eQTLデータを統合し、scTWAS解析を実施
• GTEx全血を用いたバルクTWASでは35個のBCC関連遺伝子を特定したのに対し、scTWASは207個の非冗長な感受性遺伝子を同定し、主にCD4 T細胞、単球、B細胞に集中
• 機能濃縮解析により、CD4 T細胞におけるMHCクラスII抗原提示、単球におけるPRR媒介性自然免疫、B細胞における炎症促進性分泌など細胞タイプ特異的な免疫プログラムを発見

妊娠糖尿病(GDM)のリスク遺伝子座を特定するため、FinnGenのGWAS要約統計量(症例12,332人、対照131,109人)と、OneK1Kコホートの12種類の免疫細胞タイプにおける単一細胞発現量的形質座位(sc-eQTL)データを統合した。OTTERSフレームワークとACAT-Oオムニバス検定を用いて、単一細胞トランスクリプトームワイド関連研究(scTWAS)を実施し、GDM関連遺伝子を特定した。その結果、免疫細胞タイプ全体で14個の一意の遺伝子がGDMと有意に関連していることが検出された。特にERAP1とERAP2は12細胞タイプ中10タイプで関連を示し、RIOK2は共通の調節因子…

• 変形性関節症(OA)と骨粗鬆症(OP)の公開バルクトランスクリプトームデータを疾患ごとに独立解析し、共有シグネチャを比較する疾患優先の多層データ統合フレームワークを開発。
• 疾患間比較で基準を満たすモジュールペア234組が得られ、うち53組が経験的FDR < 0.05でペア固有のサポートを維持したが、総数はグローバルヌル期待値を超えなかった。
• タンパク質レベルの統合によりHLA-DRB1、HSP90AA1、CTSK、RPL7、PRG4、HLA-DRA、CLEC3B、TIMP1、SPP1、APOEの10候補が優先された。

• MASLDの早期進行においてクッパー細胞の解糖系活性化が細胞死を駆動する因果関係を解明

• 計算毒性学・マルチオミクス・機械学習を統合した解析により、PFOA関連ターゲットとMASLD関連遺伝子を特定し、3つのトランスクリプトームデータセット(GSE66676、GSE89632、GSE164760)に113通りのモデルを適用して、NR4A2、BCL6、CASP1、SHBG、FABP4、IL10の6つのハブ遺伝子をAUC最大0.996の高精度で同定した。
• 単一細胞RNAシーケンス解析でMASLDにおけるハブ遺伝子の細胞種特異的発現パターンを解明し、分子ドッキングと動力学シミュレーションでPFOAとSHBG・FABP4の安定した結合を示唆、in vitro実験でもPFOA曝露がMASLDモデルにおけるこれらコア遺伝子のmRNA・タンパク質発現を有意に変化させることを確認した。
• 著者らはPFOA曝露とMASLD発症の間の機構的関連性を示唆する一方、疫学的因果関係は確立しておらず、ヒトでの因果確認には曝露量を定量化した前向き研究が必要だとした。