変形性関節症と骨粗鬆症を結びつける共有タンパク質を優先する、局所的な仮想ノックアウトによる疾患優先の公開データ統合

変形性関節症(OA)と骨粗鬆症(OP)は高齢者でしばしば併存するが、共有される分子メカニズムは不明であった。本研究では、疾患固有の構造を維持したまま疾患間の比較を行う前に、共有タンパク質候補を特定するための、疾患優先の多層公開データ統合フレームワークを開発した。OAの滑膜と軟骨、およびOP関連の単球、大腿骨、骨形成性間葉系細胞の公開バルクトランスクリプトームデータを、各疾患内で独立に解析した。疾患レベルのシグネチャは、差次的発現解析、ロバストランク集約、機能的濃縮、および加重遺伝子共発現ネットワーク解析を用いて生成された。共有軸は、一致した調節異常、共有生物学的プロセス、および基準を満たす共発現モジュールの対応によって定義され、モジュールマッチングはサイズを維持するヌルモデルに対して調整された。候補遺伝子はタンパク質にマッピングされ、相互作用トポロジー、シグナル伝達プライアー、タンパク質アノテーション、組織サポート、疾患関連性、遺伝的証拠、局所CARNIVAL仮想ノックアウト、および単一細胞コンテキスト摂動解析を統合することによって優先順位が付けられた。両疾患で、抗原提示、サイトカイン調節、細胞外マトリックス組織化、破骨細胞分化、骨形成、および骨リモデリングに濃縮された再現可能なシグネチャが示された。疾患間比較により234の基準を満たすモジュールペアが得られ、53が経験的FDR < 0.05でペア固有のサポートを維持したが、基準を満たすペアの総数はグローバルヌル期待値を超えなかった。タンパク質レベルの統合により、HLA-DRB1、HSP90AA1、CTSK、RPL7、PRG4、HLA-DRA、CLEC3B、TIMP1、SPP1、およびAPOEが優先された。局所仮想ノックアウトは、HLA-DRB1とHSP90AA1に最も高いモデル由来CARNIVALスコアを割り当てた。評価されたネットワーク構成全体で、HLA-DRB1は4つの評価可能な構成すべてで所定のスコア閾値を超え、HSP90AA1は6つのうち4つで超え、HLA-DRB1の構成安定性が高いことを示した。39の評価可能な候補-コンパートメントペアの一次マッチングヌルキャリブレーションは、グローバルFDR < 0.05で9ペアを維持した。外部品質管理感度分析では、161,470細胞中125,090細胞が維持され、10のグローバルFDRサポートペアが特定された。9つの一次ペアのうち2つのみが同じコンパートメントでサポートを維持したが、6つの一次サポート遺伝子のうち5つが少なくとも1つのコンパートメントで証拠を維持した。品質管理された細胞コンテキスト証拠を用いた再計算により、一次トップ10タンパク質すべてが維持され、HLA-DRB1とHSP90AA1が依然として最もランクの高い2つの候補となった。組成を考慮したバルク感度分析では、40の候補-コホート効果のうち36の効果の方向性が維持され、一方、マッチングされた転写プログラム調整では27の効果のうち24が維持され、リボソームまたはタンパク質折り畳み候補よりもMHC-II候補の減衰が大きいことが示された。これらの発見は、変形性関節症と骨粗鬆症を結びつける共有の骨免疫-マトリックスリモデリングタンパク質軸を支持し、将来の実験的検証のための候補を提供する。