全動物表現型薬物スクリーニングによりアテローム性動脈硬化性リポタンパク質の抑制因子を特定

• LXRアゴニストの肝臓脂肪生成(脂肪生成)という副作用を回避する非脂肪生成性ABCA1誘導体の発見に寄与する、精密コアレギュレーターTR-FRET(CRT)アッセイが開発された。
• LXRβへのコアアクチベーターリクルートメントの効力が、ヒト星状細胞腫細胞におけるABCA1の誘導と相関することが確認された。

マグネシウムグリチルリジン酸イソマグネシウム(MgIG)はアルコール関連肝疾患(ALD)の臨床治療薬であるが、その分子標的とメカニズムは不明であった。本研究では、慢性的な大量飲酒ALDマウスモデルとエタノール/パルミチン酸曝露AML-12肝細胞を用いてMgIGの肝保護作用を定義した。RNAシーケンシング、分子ドッキング、マイクロスケール熱泳動を統合した結果、MgIGが残基187でヒドロキシステロイド11-ベータデヒドロゲナーゼ1(HSD11B1)に直接結合することが判明した。in vivoでは、MgIGはアルコール誘発性肝障害を著しく軽減し、組織学的損傷の改善、肝脂肪症の減少、肝臓と体重比の…

• HSD17B7がゼブラフィッシュとマウスの有毛細胞に豊富に存在し、欠損によりコレステロールレベル低下と機械的刺激障害を引き起こすことが発見された
• 両側性高度難聴の患者からHSD17B7のヘテロ接合性ナンセンス変異(c.544G>T; p.E182*)が同定された

• 計算毒性学・マルチオミクス・機械学習を統合した解析により、PFOA関連ターゲットとMASLD関連遺伝子を特定し、3つのトランスクリプトームデータセット(GSE66676、GSE89632、GSE164760)に113通りのモデルを適用して、NR4A2、BCL6、CASP1、SHBG、FABP4、IL10の6つのハブ遺伝子をAUC最大0.996の高精度で同定した。
• 単一細胞RNAシーケンス解析でMASLDにおけるハブ遺伝子の細胞種特異的発現パターンを解明し、分子ドッキングと動力学シミュレーションでPFOAとSHBG・FABP4の安定した結合を示唆、in vitro実験でもPFOA曝露がMASLDモデルにおけるこれらコア遺伝子のmRNA・タンパク質発現を有意に変化させることを確認した。
• 著者らはPFOA曝露とMASLD発症の間の機構的関連性を示唆する一方、疫学的因果関係は確立しておらず、ヒトでの因果確認には曝露量を定量化した前向き研究が必要だとした。

• 昆虫由来のエクジステロイドが主に肉食性の鳥類・哺乳類の血液中に検出されたことを初めて報告。136検体中、チョウゲンボウから58.9 nMの20-ヒドロキシエクジソン、ニワトリ(Martes foina)から40.9 nMのダクリハイナステロンを検出。