精密コアレギュレーターTR-FRETの探索により、非脂肪生成性ABCA1誘導体発見に関連するLXRリガンドの多様なシグネチャが特定される
Exploration of precision coregulator TR-FRET identifies diverse signatures for LXR ligands relevant to discovery of nonlipogenic ABCA1 inducers
アルツハイマー病(AD)の主要な遺伝的リスク因子であるAPOE4と、APOEの脂質化に必要なATP結合カセットA1(ABCA1)は、肝臓X受容体(LXR)の遺伝子産物である。LXRアゴニストは、AD、アテローム性動脈硬化症、およびその他の多くの疾患の治療薬として動物モデルで有効性が検証されているが、望ましくない肝臓の脂肪生成により臨床的進歩が妨げられてきた。構造的に多様なLXRリガンドを、リガンド誘発性コアアクチベーターリクルートメント、コアアクチベーター選択性、コレプレッサー解離、およびLXRアイソフォーム選択性を分析するコアレギュレーターTR-FRET(CRT)アッセイでプロファイリングした。コアプレッサーのリガンド誘発性同時解離をコアアクチベーターによる置換を測定するマルチプレックスCRTアッセイが開発された。LXRβへのコアアクチベーターリクルートメントの効力は、ヒト星状細胞腫細胞におけるABCA1の誘導と相関した。肝がん細胞におけるステロール応答エレメント(SRE)の脂肪生成活性化との相関は、より複雑であった。CRT応答は多様であり、同じ化学シリーズ内で理論上の完全アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、およびその他のシグネチャを持つリガンドが明らかになり、精密CRTが非脂肪生成性LXRアゴニスト設計を導く可能性が示唆された。
- LXRアゴニストの肝臓脂肪生成(脂肪生成)という副作用を回避する非脂肪生成性ABCA1誘導体の発見に寄与する、精密コアレギュレーターTR-FRET(CRT)アッセイが開発された。
- LXRβへのコアアクチベーターリクルートメントの効力が、ヒト星状細胞腫細胞におけるABCA1の誘導と相関することが確認された。
本記事は、アルツハイマー病(AD)治療薬として期待されるLXRアゴニストの肝臓脂肪生成という副作用を回避する「非脂肪生成性ABCA1誘導体」の発見につながる精密スクリーニング手法(CRTアッセイ)の進展を報告している。ヒト星状細胞腫細胞におけるABCA1誘導と相関するLXRβコアクチベーターリクルートメントの効力測定が示されており、in vitroの段階ながら創薬標的としてのABCA1経路の重要性が確認された点は、ADをはじめとするLXR関連疾患の治療薬開発におけるポートフォリオ投資判断の基礎情報として価値がある。ただし、動物実験や臨床試験段階には至っておらず、実用化には長い時間を要する基礎研究段階であることに留意が必要。