HSD17B7はコレステロール合成の調節を通じて有毛細胞の機能に必要である
HSD17B7 is required for the function of sensory hair cells by regulating cholesterol synthesis
コレステロール恒常性は細胞機能の基本であり、その破綻は多くのヒト疾患に関与する。HSD17B7(17β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ タイプ7)は、コレステロール生合成経路の後ラノステロール段階における重要な変換を触媒する。本研究では、Hsd17b7がゼブラフィッシュとマウスの有毛細胞に豊富に存在することを発見した。Hsd17b7欠損は、HEI-OC1細胞およびゼブラフィッシュ有毛細胞内のコレステロールレベルを低下させ、機械的刺激(MET)および音響スタートル反応を損なった。両側性高度難聴の患者から、HSD17B7のヘテロ接合性ナンセンス変異(c.544G>T; p.E182*)が同定された。この変異体mRNAは、hsd17b7変異体のMETおよび音響スタートル反応の障害を救済できなかった。メカニズムとしては、この変異はmRNA量を減少させ、タンパク質を著しく低下させる。さらに、p.E182*変異の発現は、HSD17B7とER保持受容体RER1との相互作用を破壊し、異常な細胞内局在とコレステロール分布の変化を引き起こし、有毛細胞の機能不全を悪化させた。これらの発見は、有毛細胞機能におけるHSD17B7を介したコレステロール生合成の保存された必須の役割を示唆し、HSD17B7を感覚性難聴の候補遺伝子として特定するものである。
- HSD17B7がゼブラフィッシュとマウスの有毛細胞に豊富に存在し、欠損によりコレステロールレベル低下と機械的刺激障害を引き起こすことが発見された
- 両側性高度難聴の患者からHSD17B7のヘテロ接合性ナンセンス変異(c.544G>T; p.E182*)が同定された
HSD17B7遺伝子の変異が感覚性難聴の新たな原因遺伝子として特定された点が重要。コレステロール合成の調節障害が有毛細胞の機能不全を引き起こすメカニズムが解明されており、遺伝性難聴の診断マーカーや治療標的としての創薬可能性に注目できる。ただし基礎研究レベルの発見であり、投資判断に直結する事業化の具体的な動きは現時点では確認できない。