パーキンソン病関連PINK1欠損は被覆グリアを障害しドーパミン作動性ニューロンのシナプス喪失を引き起こす
Parkinson’s disease-associated PINK1 loss disrupts ensheathing glia and causes dopaminergic neuron synapse loss
パーキンソン病(PD)はドーパミン作動性ニューロンの喪失と関連するが、ニューロン喪失以前に他の細胞種も影響を受ける。PINK1は家族性PDで変異が見られ、Drosophila Pink1モデルの全脳のシングルセルシーケンシングにより、被覆グリア(EG)で著しい遺伝子調節異常が観察された。Pink1の欠損はEGに異常を引き起こし、神経損傷時に見られるEGの反応性応答と同様であった。EGにおける2つの輸送因子、Vps35とVps13のダウンレギュレーションは、ニューロン機能を回復させ、ドーパミン作動性シナプス喪失を防ぐのに十分であった。Pink1のニューロンにおける喪失はEGに損傷様応答を引き起こし、EGにおけるPink1の喪失はニューロン機能を障害することが示された。小胞輸送成分は、EGにおける細胞小器官間の膜相互作用を調節し、ニューロンの健康維持とドーパミン作動性シナプス喪失の予防に役割を果たす可能性がある。本研究は、グリア支持細胞がPDの病態生理において不可欠な役割を果たすことを強調し、疾患進行におけるこれらの細胞内の小胞輸送を特定する。
- PINK1欠損がパーキンソン病モデル(Drosophila)の被覆グリアに著しい遺伝子調節異常を引き起こすことをシングルセルシーケンシングで発見した
- EGにおけるVps35とVps13のダウンレギュレーションが、ニューロン機能を回復させドーパミン作動性シナプス喪失を防ぐことを示した
- 被覆グリア内の小胞輸送が神経の健康維持とドーパミン作動性シナプス喪失の予防に重要な役割を果たすことを実証した
パーキンソン病の発症メカニズムにおいて、従来注目されてきたドーパミン作動性ニューロンだけでなく、被覆グリア(EG)と呼ばれる支持細胞が重要な役割を果たすことを示した基礎研究。特にPINK1変異がEGに遺伝子調節異常を引き起こし、Vps35/Vps13という小胞輸送因子のダウンレギュレーションが神経機能回復につながるという発見は、PD治療の新たな標的候補を示唆するもの。基礎的な病態解明段階であり、投資判断においては早期のアカデミック研究として位置づけられるが、グリア細胞を標的とした創薬アプローチの可能性が今後の製薬業界での関心を集める可能性がある。