LRRK2はアクチン細胞骨格ダイナミクスを調節することでシナプス機能を制御する

パーキンソン病(PD)は、運動症状と非運動症状を伴う多系統疾患である。運動機能障害は、黒質緻密部のドーパミン産生ニューロンの変性によって引き起こされる。シナプス機能障害がニューロン喪失に数年先行するという証拠が増えているが、PDにおける初期のシナプス変化は十分に理解されていない。本研究では、文献メタアナリシス、マルチオミクス、生化学、イメージング、電気生理学的測定をLRRK2マウスモデルおよびLRRK2欠損ヒトiPSC由来ニューロンで統合した。BDNFが分化SH-SY5Y細胞およびマウス初代ニューロンでLRRK2を活性化し、LRRK2の相互作用ネットワークをアクチン細胞骨格関連タンパク質のネットワークへと再形成することを実証した。文献キュレーションされたLRRK2相互作用因子およびLRRK2活性が高い線条体組織からのリン酸化プロテオームの両方の遺伝子オントロジー解析は、シナプス-アクチンリモデリングが主要な影響を受ける経路であることを強調した。LRRK2の喪失はBDNFシグナル伝達を損ない、シナプス後密度構造を変化させることも観察された。若いLrrk2ノックアウトマウスは樹状突起の構造的変化を示すが、この表現型は加齢とともに正常化する。ヒトiPSC由来ニューロンでは、LRRK2ノックアウトは自発的シナプス活動の成熟とBDNF依存性調節に影響を与える。本研究は、BDNF依存性シナプス調節におけるLRRK2の重要な役割を明らかにし、シナプスアクチン細胞骨格をPDにおけるLRRK2関連病態生理学的プロセスの収束点として特定する。