網膜芽細胞腫の化学療法耐性におけるSALL1-MGST1軸を介したフェロプトーシス阻害の役割

網膜芽細胞腫(RB)は乳幼児に最も一般的な眼内悪性腫瘍であり、RB1遺伝子の両アレル不活性化が主な原因である。化学療法耐性、特にカルボプラチン(CBP)耐性は依然として臨床上の大きな課題となっている。本研究では、転写因子Spalt-Like Transcription Factor 1(SALL1)とその下流標的遺伝子Microsomal Glutathione S-Transferase 1(MGST1)の機能メカニズムをRBにおいて調査した。バイオインフォマティクス解析により、RBにおけるSALL1の有意な上方制御と、その制御ネットワークの活性亢進が明らかになった。ChIP-qPCRおよびルシフェラーゼレポーターアッセイによる実験的証拠は、SALL1がMGST1のプロモーター領域に結合し、そのプロモーター転写出力を増強することを示した。機能的には、SALL1のノックダウンは細胞増殖を抑制し、脂質過酸化レベルの上昇、マロンジアルデヒド(MDA)の増加、グルタチオン(GSH)レベルの低下によって示されるようにフェロプトーシスを誘導した。これらの効果は、フェロプトーシス阻害剤Fer-1またはMGST1の過剰発現によって可逆的であった。CBP耐性細胞株Y79-Rにおいて、SALL1のノックダウンはIC50を有意に低下させ、化学療法感受性を増強し、細胞死を促進したが、この表現型はMGST1の過剰発現によって救済可能であった。メカニズム的には、SALL1-MGST1軸は脂質過酸化とフェロプトーシスを阻害することにより、RB細胞の生存と薬剤耐性を促進する。本研究は、SALL1-MGST1軸がフェロプトーシスの制御を介してRBにおけるCBP耐性を媒介することを初めて明らかにし、薬剤耐性を逆転させるための新規治療標的を提供するものである。