EWSR1::FLI1のDBD-α4ヘリックスは、ユーイング肉腫におけるゲノム制御の基盤となるGGAAマイクロサテライト結合に必要
The DBD-α4 helix of EWSR1::FLI1 is required for GGAA microsatellite binding that underlies genome regulation in Ewing sarcoma
ユーイング肉腫は小児や若年成人で2番目に多い骨がんで、85%の患者では染色体11番と22番間の転座により強力な融合オンコプロテインであるEWSR1::FLI1が生成される。EWSR1::FLI1は、ユーイング肉腫腫瘍のゲノムにおいて唯一の遺伝子変異である。EWSR1::FLI1のEWSR1部分は転写調節に関与し、FLI部分はGGAAモチーフやGGAAリピートに結合するDNA結合ドメインを持つ。FLI1のDNA結合ドメイン内の小さなαヘリックスであるDBD-α4ヘリックスは、EWSR1::FLI1の転写機能に不可欠である。本研究では、DBD-α4ヘリックスがGGAAマイクロサテライトにおけるEWSR1::FLI1の協調的結合に重要であることを明らかにした。この結合は、トポロジー関連ドメイン(TADs)、クロマチンループ、エンハンサー、および生産的な転写ハブの形成など、EWSR1::FLI1によるゲノム調節の多くの側面の基盤となっている。
- EWSR1::FLI1のDBD-α4ヘリックスがGGAAマイクロサテライトへの協調的結合に不可欠であることが解明された
- ユーイング肉腫患者の85%で染色体11番と22番間の転座によりEWSR1::FLI1が生成される
本研究成果は、ユーイング肉腫という小児・若年成人に多い骨がんの主要な原因タンパク質であるEWSR1::FLI1のDNA結合機構を分子レベルで解明したものであり、創薬標的としてDBD-α4ヘリックスという小さな領域が浮かび上がった点が重要。現在、ユーイング肉腫には特異的な分子標的薬が存在しないため、この知見に基づく新規治療薬の開発が進めば、アンメットメディカルニーズの高い領域で大きな市場機会が生まれる可能性がある。特に、融合遺伝子そのものを標的とするアプローチは副作用が少ないと期待され、創薬スタートアップや製薬企業にとって投資価値の高い領域といえる。