Pink1を介した血管内皮細胞でのミトファジーはミトコンドリアDNAコードタンパク質を放出し、炎症中に好中球応答を活性化する
Pink1-mediated mitophagy in the endothelium releases proteins encoded by mitochondrial DNA and activates neutrophil responses during inflammation
血管内皮細胞は、炎症性メディエーターに応答してPink1依存的にミトコンドリアDNAコードタンパク質を放出する供給源であることが特定された。ミトファジーメディエーターであるPink1は、血管内皮細胞の炎症性活性化によって安定化され、マウスおよび初代ヒト血管内皮細胞の両方でミトファジーとミトコンドリア由来ホルミルペプチドの放出を促進する。血管内皮細胞特異的なCas9を発現するマウスにおいて、Pink1を標的とするsgRNAをナノ粒子で送達するモデルを用いたところ、血管内皮細胞のPink1欠損は血中ホルミルペプチドレベルを低下させ、肺への好中球浸潤を抑制し、マウスの死亡率を低下させた。したがって、血管内皮細胞は炎症に応答して炎症促進性ミトファジーを上方制御し、ミトコンドリア由来ホルミルペプチドの放出と肺への有害な好中球募集につながると考えられる。
- 血管内皮細胞が炎症応答時にPink1依存的にミトコンドリアDNAコードタンパク質(ホルミルペプチド)を放出することを発見
- マウスモデルにおいて血管内皮細胞特異的Pink1欠損が血中ホルミルペプチド低下、肺への好中球浸潤抑制、死亡率低下をもたらした
炎症疾患における新規治療標的として、血管内皮細胞のPink1を介したミトファジー経路とミトコンドリア由来ホルミルペプチドの放出に着目した基礎研究である。好中球浸潤の抑制や死亡率低下を示す動物実験データが得られており、将来的な創薬ターゲットとして注目に値するが、現時点では基礎科学研究の段階であり、具体的な事業化や治験開始には至っていない。投資判断の材料としては時期尚早だが、バイオベンチャーの創薬パイプラインに関連しうるテーマとしてウォッチすべき領域と考える。