iPSC由来マクロファージと肝細胞の直接接触がクッパー細胞様アイデンティティと肝細胞成熟の相互獲得を促進

肝臓の常在組織マクロファージであるクッパー細胞(KC)は、恒常性や組織支持に重要な役割を果たす。しかし、現在のin vitro肝臓モデルではKCの寄与が無視されがちである。本研究では、iPSC由来マクロファージ(iMac)と肝細胞(iHeps)を用いたアイソジェニック共培養システムを開発した。iHepsとiMacを直接共培養することで、iHepsの分化・成熟が促進され、胎児肝細胞マーカーの有意な下方制御とチトクロム遺伝子の発現上昇が見られた。さらに、共培養はiMacに接触依存的にKCアイデンティティを付与し、iHepコンディショニング培地のみで培養したiMacでは主要なKCマーカーの発現が弱かった。iHep-iMac共培養システムを7つの代表的な肝毒性化合物で処理したところ、免疫介在性肝障害に関連する5つの化合物では用量依存的なサイトカイン応答が見られたが、免疫依存的な合併症が報告されていない2つの化合物では有意な変化は観察されなかった。この効果は、ヒト末梢血単球由来マクロファージとの共培養では再現されず、iMacが肝毒性応答に不可欠であることが示唆された。本研究は、組織システムにおけるマクロファージの重要性だけでなく、in vitroヒトモデルの精度向上にはマクロファージの由来が重要であることを示している。