12個のリン酸化模倣変異が組換え型ヒトタウの対らせん状フィラメントへの集合を誘導
Twelve phosphomimetic mutations induce the assembly of recombinant full-length human tau into paired helical filaments
タウタンパク質の集合体は20以上の神経変性疾患(タウオパチー)に関連する。本研究では、タウの12個のセリン/スレオニンからアスパラギン酸へのリン酸化模倣変異(PAD12)が、アルツハイマー病患者の脳から抽出された対らせん状フィラメント(PHF)と同じ構造を持つフィラメントへの、フルレングス3リピートタウのin vitro集合を誘導することを報告する。核磁気共鳴分光法は、C末端ドメインのリン酸化模倣変異が2つのIVYKモチーフ間の分子内相互作用を破壊することでフィラメント形成を促進する可能性を示唆している。PAD12タウは、核形成依存性および種子を介した集合の両方に使用でき、タウバイオセンサー細胞への種子導入にも利用可能である。PAD12タウは様々な撹拌条件下でPHFに集合させることができ、生成されたフィラメントは長期間安定である。また、蛍光色素やビオチンで標識することも可能である。これらの発見は、タウの過剰リン酸化がアルツハイマー型タウフォールド形成に十分である可能性を示唆しており、PAD12タウは神経変性疾患の分子メカニズム研究に有用なツールとなる。
- 12個のリン酸化模倣変異(PAD12)を持つフルレングスタウが、アルツハイマー病患者由来と同一構造のPHFフィラメントにin vitroで集合することを発見
本研究は、タウタンパク質の特定の12箇所のリン酸化模倣変異(PAD12)によって、アルツハイマー病患者由来のものと同一構造のタウフィラメントを試験管内で再現できることを示した重要な基礎研究である。タウオパチー研究におけるin vitroアッセイ系の標準化ツールとして、創薬(特にタウ凝集阻害剤)や診断薬開発のスクリーニング効率を大幅に向上させる可能性がある。ただし、この段階では基礎研究ツールとしての有用性が示されたに過ぎず、直接的な治療薬開発や製品化には距離があり、投資判断においては基礎研究フェーズであることを踏まえたリスク評価が必要。