TDP-43 の相転移と細胞質凝集の細胞修飾因子
Cellular modifiers of TDP-43 phase transition and cytoplasmic aggregation
RNA結合タンパク質であるTDP-43は、相挙動が凝集しやすさや神経毒性に影響すると考えられる液状核集合体を形成する。TDP-43の液相から固相への相転移を制御するメカニズムは不明瞭である。本研究では、化学的およびゲノムワイドな遺伝子スクリーニングを組み合わせ、RNA結合欠損TDP-43変異体の相挙動を調節する細胞因子を特定した。スクリーニングにより、RNAスプライシング、タンパク質翻訳、プロテオスタシス不均衡、核輸送などの複数の細胞プロセスがTDP-43相調節因子であることが明らかになった。また、in vitroでTDP-43相転移を部分的に再現する半透化細胞システムを開発し、核輸送阻害がRNA依存的なTDP-43の液液相分離(LLPS)を促進するように核環境を再形成し、凝集を緩和することを示した。ALS関連変異を持つ脳オルガノイドモデルにおける核輸送阻害は、病原性リン酸化TDP-43の蓄積を減少させた。これらの発見は、過敏性モデルシステムにおけるTDP-43相転移の複数の調節因子を特定し、核輸送とTDP-43相ダイナミクスの関連をさらに解明するための枠組みを確立する。
- 化学的およびゲノムワイドな遺伝子スクリーニングにより、RNA結合欠損TDP-43変異体の相挙動を調節する細胞因子を同定。RNAスプライシング、タンパク質翻訳、プロテオスタシス不均衡、核輸送がTDP-43相調節因子として特定された。
- in vitroでTDP-43相転移を部分的に再現する半透化細胞システムを開発し、核輸送阻害がRNA依存的なTDP-43の液液相分離(LLPS)を促進するよう核環境を再形成して凝集を緩和することを示した。
- ALS関連変異を持つ脳オルガノイドモデルにおいて、核輸送阻害が病原性リン酸化TDP-43の蓄積を減少させた。
TDP-43の相転移を制御する細胞因子を化学・ゲノムワイドスクリーニングで同定し、核輸送阻害が病原性リン酸化TDP-43の蓄積を減らすことをALS脳オルガノイドで示した基礎研究。標的経路(核輸送・プロテオスタシス)が具体化した点は、ALS/FTD領域の創薬モダリティ探索にとって意味があり、関連する核酸医薬・低分子創薬企業やオルガノイド創薬プラットフォーム企業への波及を注視したい。ただし現時点では前臨床段階の学術成果であり、投資判断には臨床での再現性と安全性データの蓄積が不可欠。