ヒトVPS34-CIIにおけるRAB5結合部位の発見と真核生物進化におけるその起源
A novel RAB5 binding site in human VPS34-CII that is likely the primordial site in eukaryotic evolution
エンドソームの選別・成熟、食作用、受容体ダウンレギュレーションに重要なRAB5-GTPによるVPS34複合体II(VPS34-CII)の活性化メカニズムにおいて、RAB5-GTPがVPS34のC2ドメインのらせん挿入部に結合することが明らかになった。一方、オートファジー複合体VPS34複合体I(VPS34-CI)は、ATG14Lサブユニットを持つためRAB5-GTPではなくRAB1-GTPを優先的に結合する。さらに、VPS34-CIIの高解像度クライオ電子顕微鏡構造解析により、VPS15のソレノイド領域に第二のRAB5-GTP結合部位(VPS15-RAB5-site)が存在することが判明し、これがRAB5結合の原始的な部位である可能性が示唆された。ヒトVPS34のC2ドメインのらせん挿入部の変異はRAB5結合を阻害し、酵母VPS15のVPS15-RAB5-siteの相同部位の変異はCPY選別不全、RAB5相同体との共局在消失、in vitroでの結合消失を引き起こした。RAB5相同体結合部位が1つから2つへ進化したことは、膜結合とVPS34-CII活性を増加させ、より複雑なエンドサイトーシスシステムへの適応に寄与したと考えられる。
本記事はRAB5-GTPによるVPS34複合体II(VPS34-CII)の活性化メカニズムの構造基盤を解明した基礎生物学研究であり、エンドソーム選別・成熟やオートファジーの分子機構に関する新たな知見を提供している。しかし、これは創薬ターゲット探索のごく初期段階に位置する学術的発見であり、具体的な応用や治験、事業化の進展には程遠い。投資判断に直結する企業の業績や規制イベントを含まないため、現時点での投資価値は限定的である。