絶食または食事誘発性肥満マウスにおける肝臓のメチオニンサイクルの遺伝子調節におけるPPARγ依存的および非依存的調節
PPARγ-dependent and -independent regulation of genes involved in hepatic methionine cycle in fasted or diet-induced obese mice
代謝機能障害関連脂肪肝炎(MASH)は、肝細胞のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ(PPARγ)の発現増加と、メチオニンサイクルに関与する肝臓遺伝子の発現低下と関連している。本研究では、脂肪酸の肝臓への流入が変化した状態(絶食、再給餌、高脂肪食(HFD)誘発性肥満/脂肪肝)において、肝細胞のPPARγがメチオニンサイクルに関与する遺伝子の転写調節に必要かどうかを調査した。絶食はメチオニンサイクルに関与する主要遺伝子の発現を増加させたが、6時間再給餌はこれらの効果を逆転させ、ホスファチジルエタノールアミンN-メチルトランスフェラーゼ(Pemt)とシスタチオニンβ合成酵素(Cbs)の発現を低下させた。絶食は肝細胞PPARγの発現を増加させたが、肝細胞特異的PPARγノックアウト(Pparg ΔHep)は絶食および再給餌によるメチオニンサイクル遺伝子発現調節を増強しなかった。食事誘発性脂肪肝は肝細胞PPARγの発現を増加させ、PPARγ特異的アゴニストであるロシグリタゾン(RSG)は食事誘発性肥満マウスにおいてβ-ヒスチジンメチルトランスフェラーゼ(Bhmt)とCbsの発現を低下させた。PPARγ依存的な肝臓BhmtおよびCbs発現の低下は、マウス初代肝細胞でも確認された。興味深いことに、Pparg ΔHepはHFD給餌マウスにおけるPemtの発現を増加させ、RSG処理された肥満マウスにおけるPemt、Bhmt、Cbsを含むメチオニンサイクルの主要遺伝子の発現を増加させた。これは、PPARγが肝臓におけるこれらの遺伝子の発現を負に調節していることを示唆している。
- 絶食は肝臓のメチオニンサイクル主要遺伝子発現を増加させ、6時間再給餌がこれを逆転してPemtとCbsの発現を低下させた。
- PPARγ特異的アゴニストであるロシグリタゾン(RSG)は、食事誘発性肥満マウスにおいてBhmtとCbsの発現を低下させた。
- 肝細胞特異的PPARγノックアウト(Pparg ΔHep)はHFD給餌マウスのPemt発現を増加させ、RSG処理肥満マウスでもPemt、Bhmt、Cbsを含むメチオニンサイクル主要遺伝子の発現を増加させた。
- PPARγ依存的な肝臓BhmtおよびCbs発現の低下がマウス初代肝細胞でも確認され、PPARγがこれらの遺伝子を負に調節していることが示唆された。
MASH(代謝機能障害関連脂肪肝炎)は治療薬開発が活発な巨大市場であり、本研究成果は肝細胞PPARγがメチオニンサイクル遺伝子(Bhmt、Cbs、Pemt)の発現を負に制御するという新しい分子機構を示している。PPARγアゴニストであるロシグリタゾンが肥満マウスでこれらの遺伝子発現を低下させた点は、既存のPPARγ標的薬の肝臓における作用機序・副作用プロファイルを再評価する材料になりうる。肝細胞特異的PPARγノックアウト(Pparg ΔHep)の表現型データは、MASH治療標的としてのPPARγおよびメチオニンサイクル経路の妥当性を検証する前臨床エビデンスであり、創薬パイプラインを持つ企業やメチオニン代謝を標的とする新規モダリティの動向を注視したい。