SETD6を介したPPARγのメチル化は、肝細胞由来の細胞における脂質蓄積を促進する転写フィードバック回路を確立する

• リジンアセトアセチル化(Kacac)の制御要素と基質タンパク質の網羅的同定が発表された

高脂肪食(HFD)による肥満は代謝恒常性と概日リズムを乱すことが知られている。生物活性トリテルペノイドであるパキミック酸(PA)は、抗炎症、血糖降下、脂質降下、鎮静催眠作用を持つが、概日調節における役割は未解明であった。本研究では、PAが高脂肪食誘発肥満マウスの代謝機能障害、全身炎症、概日パラメータ(メラトニン、体温)、肝臓の概日遺伝子振動、およびメカニズム経路に与える影響を評価した。PA介入は、体重減少、グルコース/脂質代謝の改善、メラトニンと体温の生理的リズムの回復といった肥満関連表現型を軽減し、肝臓の遺伝子振動パターンを概日同期に再調整した。メカニズム的には、PAはスフィンゴ脂質経路、…

• MASLDの早期進行においてクッパー細胞の解糖系活性化が細胞死を駆動する因果関係を解明

• 計算毒性学・マルチオミクス・機械学習を統合した解析により、PFOA関連ターゲットとMASLD関連遺伝子を特定し、3つのトランスクリプトームデータセット(GSE66676、GSE89632、GSE164760)に113通りのモデルを適用して、NR4A2、BCL6、CASP1、SHBG、FABP4、IL10の6つのハブ遺伝子をAUC最大0.996の高精度で同定した。
• 単一細胞RNAシーケンス解析でMASLDにおけるハブ遺伝子の細胞種特異的発現パターンを解明し、分子ドッキングと動力学シミュレーションでPFOAとSHBG・FABP4の安定した結合を示唆、in vitro実験でもPFOA曝露がMASLDモデルにおけるこれらコア遺伝子のmRNA・タンパク質発現を有意に変化させることを確認した。
• 著者らはPFOA曝露とMASLD発症の間の機構的関連性を示唆する一方、疫学的因果関係は確立しておらず、ヒトでの因果確認には曝露量を定量化した前向き研究が必要だとした。

• LXRアゴニストの肝臓脂肪生成(脂肪生成)という副作用を回避する非脂肪生成性ABCA1誘導体の発見に寄与する、精密コアレギュレーターTR-FRET(CRT)アッセイが開発された。
• LXRβへのコアアクチベーターリクルートメントの効力が、ヒト星状細胞腫細胞におけるABCA1の誘導と相関することが確認された。