出芽酵母の系統的な相互作用タンパク質複合体SET1Cは、その機能的範囲を拡大し、候補となる調節結合を特定する
A systematic interactome of Saccharomyces cerevisiae SET1C expands its functional landscape and identifies candidate regulatory connections
出芽酵母のSET1C(COMPASSとしても知られる)の触媒サブユニットであるSet1は、ヒストンH3K4をメチル化し、7つの密接に結合したポリペプチドの会合の足場として機能する。著者らは、Set1および各サブユニットの相互作用タンパク質複合体を決定するために酵母ツーハイブリッドスクリーニングを採用し、複合体の既知および新規の役割を探求するためのユニークなリソースを提供した。スクリーニングにより、クロマチン調節、DNA複製、減数分裂ブレーク、Ty転置などの、以前はSET1Cに関連していたプロセスに関与する多数の候補相互作用者が特定された。Set1がRNA結合タンパク質であることと一致して、スクリーニングはSET1Cをpre-mRNAスプライシングやポリアデニル化を含むRNA生合成の複数の側面に結びつけた。結果は、いくつかのインポルチンがSet1の候補相互作用者であり、RGGモチーフ含有タンパク質とともに、Set1が細胞質および核コンパートメント間を移動するメカニズムについての洞察を提供することを示している。さらに、再構成されたSET1CがクロマチンリモデラーSnf2のAT-hookドメインと相互作用し、このドメイン内の複数のアルギニンをメチル化することを明らかにした。生体内で、ARTSTRGR AT-hookモチーフがSet1依存的にメチル化されることを報告し、リジンおよびアルギニンメチル化の間の新しい相互作用を明らかにした。
- 出芽酵母SET1C(COMPASS)の触媒サブユニットSet1および各サブユニットについて酵母ツーハイブリッドスクリーニングを実施し、相互作用タンパク質複合体の体系的リソースを構築した
- スクリーニングにより、クロマチン調節、DNA複製、減数分裂ブレーク、Ty転置など従来SET1Cと関連していたプロセスに加え、pre-mRNAスプライシングやポリアデニル化などRNA生合成の複数の側面にSET1Cが結びつくことを特定した
- 再構成したSET1CがクロマチンリモデラーSnf2のAT-hookドメインと相互作用し、そのドメイン内の複数アルギニンをメチル化することを明らかにし、生体内でARTSTRGR AT-hookモチーフがSet1依存的にメチル化されることを報告した
- 複数のインポルチンとRGGモチーフ含有タンパク質がSet1の候補相互作用者として同定され、Set1が細胞質と核のコンパートメント間を移動するメカニズムへの示唆が得られた
出芽酵母のエピジェネティクス制御複合体SET1C(COMPASS)の相互作用ネットワークを酵母ツーハイブリッドで大規模に解明した基礎研究で、Set1がスプライシングやポリアデニル化といったRNA生合成、さらにはクロマチンリモデラーSnf2のAT-hookドメインのアルギニンメチル化に関与するという新たな知見を示している。リジンとアルギニンのメチル化クロストークという新しい制御軸は、がん・幹細胞領域のエピジェネティック創薬標的探索につながる可能性がある。ただし現時点では酵母の基礎生物学の成果であり、企業の創薬プログラムや製品化の発表は含まれないため、直接の投資判断材料としては限定的で、長期的な創薬シーズ創出の観点で注視する位置づけと考える。