クラミジア・トラコマチスの細胞内増殖は、脱メチル化を阻害することでヒストンのグローバルな過剰メチル化を引き起こす
Intracellular growth of Chlamydia trachomatis leads to global histone hypermethylation by impairing demethylation
クラミジア・トラコマチスは細胞内寄生細菌であり、宿主細胞から代謝物を奪って増殖する。感染後期において、宿主プロテオーム、特にヒストンのグローバルな過剰メチル化が起きることを示す証拠が得られた。単一細胞解析により、ヒストン上の複数のメチル化残基が共存することが明らかになったが、感染はS-アデノシルメチオニンレベルを変化させなかった。ヒストンの過剰メチル化は細菌量と正の相関を示し、抗生物質治療で予防された。ヒストン3のK4およびK9残基のトリメチル化のマッピングにより、クロマチン全体に広範に分布していることが判明した。感染細胞の核画分では、H3K4me3に対する脱メチル化酵素活性が4分の1に低下し、脱メチル化酵素の補因子であるα-ケトグルタル酸の競合阻害剤であるコハク酸濃度が2倍に増加した。ジメチルケトグルタレート(DMKG)またはヒストンリジン脱メチル化酵素の第二の補因子である鉄を培養液に添加すると、ヒストンの過剰メチル化が減少した。DMKGの添加は、感染応答遺伝子の約3分の1の転写を変化させ、ヒストンの過剰メチル化が感染に対する宿主の転写応答の調節に寄与することを示唆した。さらに、マウス感染モデルにおけるヒストン脱メチル化酵素の化学的阻害は、感染結果に対して中程度の効果を示した。全体として、細胞内生活様式を持つ病原体による代謝圧力が、感染細胞におけるエピジェネティックな変化を駆動することを示した。
- クラミジア・トラコマチス感染細胞の核画分で、H3K4me3に対する脱メチル化酵素活性が4分の1に低下し、脱メチル化酵素の補因子α-ケトグルタル酸の競合阻害剤であるコハク酸濃度が2倍に増加した。
- 培養液へのジメチルケトグルタレート(DMKG)または鉄の添加によりヒストンの過剰メチル化が減少し、DMKG添加は感染応答遺伝子の約3分の1の転写を変化させた。
- ヒストン過剰メチル化は細菌量と正の相関を示し、抗生物質治療により予防された。
- マウス感染モデルにおいて、ヒストン脱メチル化酵素の化学的阻害は感染結果に対して中程度の効果を示した。
クラミジア感染が宿主ヒストンの過剰メチル化を引き起こすというエピジェネティクス機構の解明であり、感染症に対する「宿主側エピジェネティクス制御」という新たな創薬軸を示している。特にコハク酸によるα-ケトグルタル酸競合阻害で脱メチル化酵素活性が1/4に落ちる点、DMKGや鉄の添加で過剰メチル化が軽減し感染応答遺伝子の約1/3の転写が変わる点は、代謝物を標的とした低分子介入の可能性を示唆する。細胞内寄生体全般(結核・サルモネラ等)に横展開できるなら、抗菌薬とは別レイヤーの新モダリティ市場になり得るが、現時点ではマウスモデルで「中程度の効果」にとどまり、標的酵素や化合物は未同定。投資判断には、創薬企業の関与や特許・導出の動きが出てくるかを継続ウォッチしたい。