多段階インシリコスクリーニングによるプロラクチン媒介神経保護のための新規末梢性リスペリドン様ドーパミンD2受容体拮抗薬の同定
Identification of novel peripherally restricted risperidone-like dopamine D2 receptor antagonists for prolactin-mediated neuroprotection through a multi-stage in silico screening
本研究では、中枢神経系(CNS)への副作用を軽減するため、血液脳関門(BBB)透過性が制限され、プロラクチン分泌を刺激する可能性のある新規ドーパミンD2受容体(D2R)拮抗薬候補の同定を目的とした。SwissSimilarityを用いたリガンドベースのバーチャルスクリーニングにより、リスペリドンの構造類似体400件が特定された。SwissADMEによるADMETフィルタリングでBBB非透過性と予測された226件が選択され、AutoDock Vinaを用いた分子ドッキングにより、リスペリドンよりも有利なドッキングスコアを持つ8件の化合物が特定された。さらに、D2Rリガンド結合に関与する重要な残基との重要な相互作用を維持する4件の候補が特定された。100 nsの分子動力学シミュレーションにより、化合物#128が最も有利なリガンド安定性プロファイルを示し、リスペリドンに匹敵する挙動を示すことが明らかになった。これらの化合物は、末梢性D2R拮抗薬開発のための計算優先候補となりうるが、機能的D2R拮抗作用、実際のBBB排除、プロラクチン上昇活性、および直接的な中枢D2R調節なしでの神経保護の再現性は実験的に検証する必要がある。
- SwissSimilarityによるリガンドベースバーチャルスクリーニングでリスペリドン構造類似体400件を特定し、SwissADMEフィルタリングでBBB非透過性226件を選出、分子ドッキングとMDシミュレーションにより化合物#128など4件の末梢性D2R拮抗薬候補を同定した
本研究は、精神疾患治療に用いられるリスペリドンの副作用である中枢神経系影響を低減するため、血液脳関門非透過性の新規D2受容体拮抗薬を計算手法により同定したものである。創薬初期段階のインシリコスクリーニング研究であり、現時点で実用化や治験段階には遠いものの、末梢性ドーパミン拮抗薬という新規モダリティの可能性を示す基礎研究として、バイオ創薬分野のパイプライン評価の参考になる。