予測された内在性無秩序領域におけるミスセンスバリアント分類の強化

タンパク質の内在性無秩序領域(IDRs)における病原性ミスセンスバリアントの分類は、依然として大きな課題であり、既知の有害バリアントの25%以上がこれらの領域に存在します。既存のin silicoミスセンスバリアント予測手法は、タンパク質の秩序領域ではより効果的ですが、IDRsではその有効性が限定的です。この課題に対処するため、ALBATROSSからのグローバルIDRコンフォメーション(gIDRc)特徴、BioPythonからの相分離(PS)特徴、および野生型(WT)と変異型IDR配列の両方で生成されたProtTransBertBFDからの1024次元タンパク質埋め込みを統合する機械学習手法が開発されました。IDR境界は、AlphaFold2のpLDDTスコアと相対溶媒アクセス可能性に基づいて無秩序領域を特定するAlphaFold-RSA予測を使用して定義されました。ClinVarバリアント分類を正解データとして使用した場合、AlphaMissense、EVE、ESM1bがIDRバリアントに対する最も高いスコアの教師なしin silicoミスセンス予測因子でした。IDR固有の特徴のみを使用したベースラインモデルは、PR-AUC 0.817でホールドアウトテストセットで競争力のある性能を達成しました。これらのIDR特徴が既存の手法と組み合わされた場合、全体的なパフォーマンスが大幅に向上しました。AlphaMissense-EnhancedモデルはPR-AUCを0.807から0.919に向上させました。同様に、ESM1b-EnhancedはPR-AUCを0.679から0.845に、EVEは0.591から0.910に向上しました。これらの結果は、IDRsにおけるミスセンスバリアントの分類における強化の効果を示しており、既存のin silicoミスセンス予測因子を補完する能力を強調しています。