PKMζ-PKCι/λ二重ノックアウトは、海馬のLTPと空間記憶の持続に非定型PKCが重要であることを実証
PKMζ-PKCι/λ double-knockout demonstrates atypical PKC is crucial for the persistence of hippocampal LTP and spatial memory
PKMζは、後期長期増強(late-LTP)と長期記憶の維持に重要とされる、持続的に活性化する非定型プロテインキナーゼC(aPKC)アイソフォームである。PKMζノックアウトマウスは海馬のLTPと空間記憶を示すものの、新皮質LTPを欠くため、このキナーゼが持続的なシナプス増強と記憶に不可欠であるか疑問視されていた。Tsokasらは、PKMζ欠損マウスの海馬において、別のaPKCであるPKCι/λがPKMζを補償する可能性を示唆した。野生型マウスではPKCι/λが初期LTPと短期記憶を駆動する一方、PKCι/λノックアウトマウスではPKMζが初期および後期LTPの両方を支持することで補償する。本研究では、PKMζ条件付きノックアウトマウスと、PKCι/λの条件付き欠損およびPKMζの恒久的喪失を併せ持つ二重ノックアウトマウスの2つのモデルにおいて、PKCι/λが後期LTPの維持中に持続的に上方制御されることを示した。二重ノックアウトラインではPKCι/λ遺伝子切除が誘導可能であるため、PKCι/λ削除前の後期LTPにおけるPKCι/λの持続的増加を特徴づけることができた。PKCι/λの機能を調べるため、海馬での削除を誘導した。PKCι/λまたはPKMζのいずれか一方のみがノックアウトされた場合、相互補償によってLTPは維持されるが、PKCι/λとPKMζの二重ノックアウトは後期LTPを完全に消失させた。また、二重ノックアウトは短期記憶に影響を与えずに空間長期記憶も消失させた。したがって、PKMζが存在しない場合、PKCι/λは海馬の後期LTPと長期記憶を維持するために持続する。
- PKMζとPKCι/λの二重ノックアウトにより、海馬の後期LTPが完全に消失することが判明した。
- PKMζまたはPKCι/λの単独ノックアウトでは相互補償によりLTPが維持されるが、二重ノックアウトでのみ長期記憶が消失した。
本論文は、記憶形成の分子メカニズムの理解を大きく進める基礎生物学上の発見である。PKMζとPKCι/λという2つのaPKCが海馬の長期増強(LTP)と長期記憶維持において機能的な冗長性を持つことを初めて分子的に証明した点は、認知機能向上や神経変性疾患治療の創薬ターゲットとしてaPKC経路の産業的価値を高める。ただし、あくまで基礎研究段階であり、具体的な創薬プログラムや臨床試験開始などの投資イベントには直結しないため、長期的なサイエンス動向として注視すべきテーマである。