JAK-STATの二つの顔

乳がんの進行に伴うエピジェネティックおよび遺伝子発現プログラムの大規模な変化の中で、ゲノムの高次構造の変化は十分に理解されていなかった。MCF10細胞モデルを用いた高解像度Micro-Cマッピングにより、クロマチンコンパートメント、トポロジカル関連ドメイン、クロマチンループがプロファイリングされた。大規模なコンパートメントシフトは主にがん発生の初期段階で起こり、トポロジカル関連ドメインとループのより微細な構造変化は、転移への移行後期に蓄積することが判明した。これらのクロマチン特徴と遺伝子発現およびエンハンサー関連ヒストンマークとの関連を調べた結果、発現が変動する多くの遺伝子が遠隔制御要素と物…

• 深層変異スキャン(DMS)を用いてTYK2の23,000以上のアミノ酸置換を評価し、新規アロステリック部位を特定した
• DMSと阻害剤治療の組み合わせにより化合物の効力を調節する変異体を発見
• 自己免疫疾患に対して保護的な変異体がTYK2タンパク質量を減少させることを示した

• TNBC細胞株MDA-MB-231とM1/M2様マクロファージを用いた3D共培養スフェロイドモデルを構築し、双方向の表現型遷移と化学療法応答を解析した
• M1およびM2マクロファージは、ドキソルビシンとパクリタキセルに対する3Dスフェロイドの化学療法感受性を向上させた
• M1およびM2マクロファージは共培養により一部の極性を失い混合M1-M2表現型を形成し、M1→M2への移行率がM2→M1より低いことが示された

• TNBC組織における単一細胞トランスクリプトーム解析によりNK細胞の3つのサブタイプ(NK_XCL1、NK_FCGR3A、NK_ISG15)が同定された
• TNBCではNK_FCGR3A細胞の細胞傷害活性がNKG2A(KLRC1)の発現増加により低下していることが判明した
• ISG15高発現は予後不良、NK_FCGR3Aシグネチャー遺伝子高発現は予後良好と相関することが示された

• AGR2ノックアウト(CRISPR-Cas9)により乳がん細胞の遊走・浸潤・化学療法耐性が顕著に抑制された。
• トランスクリプトーム解析とタンパク質間相互作用ネットワーク解析により、ESR1/ERαがAGR2制御ネットワークの主要ハブ遺伝子として特定された。
• 公開エピゲノムデータとの統合解析が、ERα関連クロマチンランドスケープとAGR2発現の制御的接続を支持した。