カプサイシンは新規NRF2アゴニストとして機能し、KEAP1-NRF2相互作用を直接阻害することでエタノール誘発胃粘膜酸化損傷を抑制する
Capsaicin acts as a novel NRF2 agonist to suppress ethanol induced gastric mucosa oxidative damage by directly disrupting the KEAP1-NRF2 interaction
過剰なアルコール摂取は酸化損傷と関連しており、KEAP1-NRF2-AREシグナル伝達経路は主要な抗酸化システムである。本研究では、天然物であるカプサイシン(CAP)がKEAP1に非共有結合し、KEAP1とNRF2の相互作用を阻害することでNRF2を活性化することを発見した。CAPはミトコンドリア損傷を軽減し、NRF2の核内移行を促進し、下流の抗酸化応答因子(HMOX1, TXN, GSS, NQO1)の発現を上方制御した。KEAP1ノックアウト細胞ではCAPによるNRF2発現活性化は見られなかった。CAPはKEAP1のKelchドメインに結合し、3つの特定領域(L342-L355, D394-G423, N482-N495)をアロステリックに調節することが特定された。さらに、溶解性と送達効率を改善するため、IR-Dye800修飾アルブミンコーティングCAPナノ粒子を開発した。このナノ粒子は、生体内で胃粘膜の炎症を有意に軽減し、NRF2下流遺伝子を活性化した。本研究は、CAPがKEAP1をアロステリックに調節する安全で新規なNRF2アゴニストであることを示唆しており、老化、がん、神経変性疾患、心血管疾患などの酸化ストレス関連疾患のリード創薬に貢献する可能性がある。
- カプサイシン(CAP)がKEAP1のKelchドメインに非共有結合し、KEAP1-NRF2相互作用を直接阻害することでNRF2を活性化する分子機構を発見した
- IR-Dye800修飾アルブミンコーティングCAPナノ粒子を開発し、生体内で胃粘膜炎症を有意に軽減しNRF2下流遺伝子を活性化させた
- CAPは老化、がん、神経変性疾患、心血管疾患などの酸化ストレス関連疾患のリード創薬に貢献する可能性が示唆された
本研究成果は、カプサイシン(唐辛子の辛味成分)がKEAP1-NRF2経路を介して抗酸化作用を発揮する分子機構を解明し、さらにその応用としてアルブミンコーティングナノ粒子による送達技術を開発した点が重要である。酸化ストレスは老化・がん・神経変性疾患・心血管疾患など幅広い適応症に関与するため、この新規NRF2アゴニストの創薬シーズとしての価値は高い。ただし、現時点では前臨床段階であり、実用化には長期間を要する点に留意が必要。